开皇末年，独孤皇后在废长子皇太子杨勇立次子晋王杨广的储君决策问题上发挥了关键性作用。隋文帝夫妇曾对长子皇太子杨勇寄予了很大的期待。但杨勇向来行事率性、不拘小节，与隋文帝夫妇一贯严正的作风相冲突。杨勇喜好声色，而东宫没有嫡子，尤其是不善待太子妃引起了独孤皇后强烈不满。杨勇这一系列行为严重违背了独孤皇后重视嫡长、重视世家门阀联姻关系、保证宗法权力的稳定过渡的政治理念，其后太子妃暴死更是加深母子裂痕，独孤皇后开始虑及身后权力转接的大政。
夫妻俩向来喜爱的次子晋王杨广，才智出众、素有抱负。杨广不仅在平陈统一战争中表现突出，之后在镇守江南期间为稳定刚刚统一的江南局势颇有成效、政绩突出。杨广“阴有夺宗之计”，苦心经营多年，他虽位高权重，但始终表现得作风简朴、不好声色、礼贤下士、谦恭谨慎，由此赢得了朝野赞颂和隋文帝夫妇的欢心。在皇太子和晋王表现此消彼长的权衡下，独孤皇后终于狠下心来，利用自身强大影响力策动了开皇世的易储大政。上以动至尊视听，下以揽权臣智力，竭其权智终至完成其“外预朝政”的最大之作。
但她无法料到的是她和文帝寄予厚望的杨广事实上务功之心强烈。因其急功近利、刚愎自我、行政刚猛，虽成就了隋帝国四海之威、大运河流波千年，但同时内削勋贵造成统治阶级离心叛变、对外用兵无度威信大失、对下滥用民力群盗蜂起，从而导致富强的隋朝二世而亡，因此不少史家学者也把隋亡责任归咎给独孤皇后。
客观来说，虽然独孤皇后参与选择的太子杨广最终被历史确认未能担当起让大隋长治久安的重任，但是，他的失败主要是当上皇帝以后盲目追求发展速度，好大喜功的结果。他的这种性格，在当皇帝之前并未充分暴露。仅以当时的情况而言，独孤皇后和隋文帝选择杨广，其实并没有什么错误。独孤伽罗易储是从为了巩固新的政权统治、维护本集团利益起点出发来考虑的,而不是一己之私。唐修《隋书》简单地将她的行为曲解为“心非均一，擅宠移嫡”[26]的儿女私情，显然是不合理的。魏征在传论中批斥独孤后的逻辑起点乃在于李唐取而代之的隋炀帝杨广，杨广为帝自有其前后功过之辨，我们不能因为隋朝最后灭亡在杨广手中而以此作为贬斥独孤皇后的依据。
隋仁寿二年（公元602年）八月二十四日午夜，独孤皇后于永安宫奄然而逝，这对垂暮隋文帝的打击是毁灭性的，她的死标志着其大展宏图时代的结束。皇后崩年五十九，“年过五十不称夭”，在当时社会条件下也不算低寿。然而时年六十二岁，和她整整做了四十五年夫妻的隋文帝仍像个热血冲动的热恋少年，纵情而放肆地追怀着他深爱的妻子，其用情之深、思恋之苦，实在让人不忍卒读。
也许是皇后从病发开始起，隋文帝早已失魂落魄得人尽皆知。皇后刚刚去世，非常善于把握上意的著作郎王劭立刻上书安慰文帝称：皇后是圣德仁爱的观世音菩萨下凡，她的死亡只是在诸天神佛的迎接中归位而已。隋文帝读后，“且悲且喜”。另一位天竺高僧同样声称皇后是被诸神佛迎接到西方阿弥陀净土，悲喜交集的隋文帝激动之下赐物两千余段。这种数额的赏赐一般只有身死王事、忠义节烈立下巨大功劳的人才能得到。要何等深厚的恩爱之情，才会让他傻傻地用这种不经之语来麻醉自己。
独孤皇后的丧事规格之高，是异常罕见的：皇后丧事由隋朝尚书左仆射（也就是宰相）杨素亲自负责。杨素不仅要统筹安排丧葬各项事宜，而他身为宰相居然带着人马日晒雨淋，亲自到荒郊野外之中为皇后寻找福地。不仅如此，选好地址为皇后建设山陵时，杨素也始终坚持在第一线，凡事亲力亲为、辛苦不已，连隋文帝都被他感动了。隋文帝后来在表彰杨素的诏书中称，杨素为皇后寻访山陵办后事的功劳，比他南征北战平戎定寇的功绩还重要。杨素是平陈统一全国的一支主力，之后又转战江南各地两年多平叛，而且开皇末年数次出击突厥。也就是说，在隋文帝看来，皇后等同于他的人生功业。
杨丽华
建德二年（573年）九月十九日，北周武帝宇文邕为皇太子宇文赟纳娶杨丽华为皇太子妃。宣政元年（578年）六月，宇文邕去世，宇文赟即皇帝位，是为北周宣帝。闰六月初三日，宇文赟册封杨丽华为皇后。
大象元年（579年）二月二十日，宇文赟传位给太子宇文阐，自称天元皇帝，立杨丽华为天元皇后。四月初一日，宇文赟立宇文阐生母朱满月为天元帝后。七月二十三日，改天元皇后朱满月为天皇后，又立妃子元乐尚为天右皇后，陈月仪为天左皇后，与杨丽华一起为四位皇后。
大象二年（580年）二月，宇文赟下令在诸位皇后的封号中都加上“大”字。杨丽华为天元大皇后，朱满月为天大皇后，元乐尚为天右大皇后，陈月仪为天左大皇后。三月，又立妃子尉迟炽繁为天中大皇后，与杨丽华等五后并立。
杨丽华性格柔顺，不妒忌，所以其他四位皇后以及后宫中的九嫔、侍御等都喜爱并敬重她。宇文赟后来昏庸暴虐更加严重，喜怒失常，曾经无故责备杨丽华，想强加